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腫瘤休眠是癌症治療下一個希望?
   
[2017-11-03 ]

B0006421 Breast cancer cells

癌細胞。圖/flickr

 

文/羅宇岡、李岳倫|國家衛生研究院癌症研究所李岳倫博士實驗室

原文研究/Rajbhandari, N., Lin, W. C., Wehde, B. L., Triplett, A. A., & Wagner, K. U. (2017). Autocrine IGF1 signaling mediates pancreatic tumor cell dormancy in the absence of oncogenic drivers. Cell reports, 18(9), 2243-2255.

 

從傳統化學治療藥物、到 1990 年代的第二代化療藥物、再加上 2000 年代初以致癌基因信號機制為目標的標靶藥物陸續上市,癌症死亡率的確已經有下降許多。然而,我們先前曾經介紹過,以殺死癌細胞為目標的高劑量放療 (radiotherapy)、化療 (chemotherapy)、或標靶藥物治療,初期的確能有效地抑制癌細胞生長,但是往往在後期,癌細胞發展出抗藥性而再度復發及轉移最後導致死亡。過去十年來,腫瘤微環境觀念的建立與癌症免疫療法的突破,讓癌症研究者重新思考對抗癌症的新策略。因此,一個過去被忽視的觀念再度浮出檯面:何不與腫瘤和平共處?這個想法牽涉一個重要機制,就是腫瘤休眠 (tumor dormancy)。

什麼是腫瘤休眠?了解其意涵與機制之前,先敘述一個實際的臨床觀察:臨床上,許多淋巴瘤、乳癌、攝護腺癌等病人接受藥物或手術治療後,長時間沒有復發症狀,但是在體內或血液中卻還是能檢測到散播的腫瘤細胞 (circulating tumor cells, CTC 或 disseminated tumor cells, DTC),卻未見腫瘤復發或惡化。因此必然存在著一種機制,可限制腫瘤細胞生長但細胞仍具有增殖的潛能,使這些細胞數年內保持在低水平狀態。因此,了解這些休眠癌細胞的超強存活策略將是尋找控制及治療癌症的關鍵因素。

一般而言,癌細胞對於致癌基因表現增加的需求,其實是一種上癮,稱為致癌基因成癮 (oncogene addiction),因此以標靶藥物抑制目標致癌基因,大致可除去大多數癌細胞,但殘存下來的腫瘤細胞,就可能處於休眠狀態。腫瘤休眠一詞於1864 年由 Ellen. G. White 提及;於 1954 年由 G. Hadfield 首先用休眠一詞來描述長期存在於人體的癌細胞,但沒有明顯增殖而造成全身或局部腫瘤復發的現象。處於腫瘤休眠的病人,如同處於慢性病完全控制的狀態,沒有任何臨床症狀和復發。

腫瘤休眠可以分為腫瘤塊休眠 (tumor mass dormancy) 和腫瘤細胞休眠 (tumor cell dormancy) 兩種。前者是指腫瘤細胞仍然分裂,但由於血液供應不足或免疫系統被啟動的緣故,腫瘤大小在長時間內無明顯改變;後者是指腫瘤細胞進入細胞週期靜止期,既不增殖也不凋亡,但仍具有增殖的潛能。但目前腫瘤休眠的機制仍眾說紛紜,在腫瘤塊休眠的部分,最廣為接受的是 Hippo 信息傳導;而腫瘤細胞休眠,最常提到則是 ERK (Extracellular signal-regulated kinase) 路徑與p38-MAPK 路徑間的平衡關係。

本篇作者以胰臟癌 (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) 為例,探討腫瘤休眠的機制。胰臟癌常見的致癌因子為 K-Ras 突變與 c-myc 過量表現,然而一旦關閉 k-Ras 突變或減少 c-myc 表現量時,則造成殘存的胰管腺癌細胞跳脫原本的 Ras/Raf/ERK 路徑而轉進入腫瘤休眠階段,增加復發的機率,但機制為何?利用動物模型與螢光標定方法研究這些殘留的癌細胞可能是透過何途徑存活下來。

結果顯示,這些殘留胰臟癌細胞是透過啟動 IGF1 (insulin-like growth factor 1)-AKT 路徑的活化進入腫瘤休眠而存活下來,而抑制細胞凋亡分子如 Bad、Bim 和 caspase3/7 等。無論是改變 K-Ras 突變或高表現的 c-myc,胰管腺癌細胞都表現出腫瘤休眠的結果。檢查組織切片後,也都發現在 K-Ras 突變的去除或c-myc 的減少的組別,殘留的癌組織都有高表現的 IGF1;若給予 IGF-1R 抑制劑 (如 Linsitinib) 則可阻斷此存活路徑,增加休眠癌細胞的凋亡。顯示這些休眠癌細胞能藉由高表現的IGF1 以自泌方式與胞外的 IGF-1R 結合後,活化下游的 AKT路徑,以維持腫瘤休眠存活與狀態。

此篇研究成果,讓我們看見未來對於高度惡性且不易根治的胰臟癌治療上的契機。腫瘤休眠病人的腫瘤體積之所以不增加,是因為增殖與凋亡取得了平衡,這平衡除了抑制細胞本身存活機制外,還需「微環境」的監控──包括「血管新生適度控制」與「免疫系統」的活化。倘若能闡明腫瘤休眠和復發機制,未來也可通過標靶藥物運用及合併適度的化療或放療,控制這些持續存在的腫瘤細胞,從而控制腫瘤的轉移和復發。所謂適度化療通常是低劑量而不間斷療程,以抑制癌細胞不能迅速增長、能原位休眠為原則,為與腫瘤共存創造條件。所以,未來可利用個人化治療使腫瘤休眠,而不一味追求腫瘤縮小或消滅。也許有一天,我們在面對癌症的時候,也像治療高血壓、糖尿病之類的慢性病一樣,透過藥物的控制,與其和平共處,繼續維持有品質的生活。

 

關鍵字:腫瘤休眠與共存、腫瘤休眠、腫瘤抗性與轉移

 

參考資料

  • Uhr, J. W., & Pantel, K. (2011). Controversies in clinical cancer dormancy. Proceedings of the National Academy of Sciences108(30), 12396-12400.
  • Hadfield, G. (1954). The dormant cancer cell. British medical journal2(4888), 607.
  • Rajbhandari, N., Lin, W. C., Wehde, B. L., Triplett, A. A., & Wagner, K. U. (2017). Autocrine IGF1 signaling mediates pancreatic tumor cell dormancy in the absence of oncogenic drivers. Cell reports, 18(9), 2243-2255.

 

※ 本文轉載自李岳倫博士facebook專頁 李岳倫癌症醫學實驗室- AYL's lab on Cancer Research原文連結)。若有轉載需求,需徵得原作者同意。






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