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腫瘤缺氧環境誘導癌細胞的利己單兵作戰!
   
[2017-11-03 ]

Uterine, Bile Duct and Breast Cancer

癌細胞。圖/Flickr

 

文/郭政良、李岳倫|國家衛生研究院癌症研究所李岳倫博士實驗室

原文研究/Lehmann, S., te Boekhorst, V., Odenthal, J., Bianchi, R., van Helvert, S., Ikenberg, K., ... & Grenman, R. (2017). Hypoxia induces a HIF-1-dependent transition from collective-to-amoeboid dissemination in epithelial cancer cells. Current Biology27(3), 392-400.

 

癌症轉移是造成癌症治療失敗及病患死亡最重要原因。癌細胞轉移和侵犯為一連串的複雜過程,當癌細胞準備轉移至特定位置時,會根據癌細胞所處的環境,接收到附近的訊息變化而進行細胞生理或型態的變化來完成轉移和侵犯的過程。這些細胞生理的變化,來自於環境的壓力,在多細胞生命體系裡,細胞分化後分工合作,顧慮整體的和諧性;而癌症細胞則剛好相反,在環境因子壓力下,自利的行為讓它們不再分工合作,只追求自己的發展、毫無節制地繁衍與生長。於是,癌細胞啟動基因程式回到單細胞生物體的模式,表現出一些較原始的特徵,如去分化、出現胚胎期特性 (stemness)、表皮-間質細胞轉型(Epitheilial-to-Mesenchymal Transition, EMT)、易移動等。

當然,轉移和侵犯過程牽涉到細胞形狀的改變。以細胞生理的角度來看細胞轉移,又更複雜了,有許多細胞移動的模式已被研究,包含「多細胞移動」、集體式移動 (collective) 或者是單細胞 (single-cell) 的間質細胞 (mesenchymal) 或變形蟲阿米巴式 (amoeboid) 移動。細胞移動與形狀改變與 EMT息息相關,也是造成腫瘤轉移的機轉之一。

EMT 原本是胚胎時期細胞藉由分化、移動用來進行不同發育胚層形成的過程;此過程從受精卵到器官的胚胎發育,一直到身體組織的生長,都需要細胞激素(或生長因子) 來控制。那細胞移動模式的變化如何受腫瘤微環境變化影響?受 EMT 調節的詳細分子機制為何?

本篇作者利用三維細胞培養 (3D culture) 模式來研究這問題。三維培養模式是近幾年興起的癌細胞培養模式,與傳統的二維 (2D) 細胞培養方式不同處,在於三維細胞培養可以允許體外培養的細胞,在各個方向生長與環境互相影響以模擬在體內的狀況。作者發現在嚴峻的低氧環境 (hypoxia) 下,缺氧誘導因子 (HIF-1) 可以促使癌細胞從「集體式移動」轉換成「單細胞式移動」。

Hypoxia誘導單細胞進行 EMT,且使癌細胞變圓、變小而進行阿米巴運動。這個變化主要是由 EMT 的主要調控因子-Twist,來抑制細胞黏附蛋白- E-cadherin 的表現量,並且誘導單細胞脫離集體移動。另外,已知癌細胞在進行轉移時會破壞、分解周圍的膠原蛋白 (collagen),但是在低氧環境下,基質金屬蛋白? (matrix metalloproteinase, MT1-MMP) 的活性被抑制無法進行分解膠原蛋白。因此在三維細胞培養的狀況下,單一癌細胞進行阿米巴運動的過程並不需要基質金屬蛋白?的幫助。在老鼠模式中也發現缺氧誘導因子(HIF-1) 持續穩定表現的癌細胞可以增加其轉移能力,以及讓轉移後癌細胞具有在轉移部位生長的優勢。結合臨床病人的檢體資料也發現,缺氧誘導因子以及其下游蛋白 (carbonic anhydrase IX) 在頭頸癌的表現,都隨著淋巴轉移的程度而增加;其中有表現 carbonic anhydrase IX 的單細胞,細胞核及細胞都相對較小,這些現象都與體外三維細胞培養所得到的結果一致。

總言之,本篇論文利用三維細胞培養模擬癌細胞在體內的生長以及轉移的情形,證明在缺氧的環境下, Twist 是主要調控「單細胞」進行 EMT、以及利用阿米巴運動脫離集體細胞移動,並且不需要基質金屬蛋白?分解膠原蛋白的幫助下進行,並證實缺氧誘導因子 (HIF-1) 可以幫助癌細胞脫離原位點並且增強轉移侵襲後的生長能力。

但是,這種模式是否真模擬真實狀況,或是優於傳統的二維細胞培養?許多研究都指出癌細胞在獲得 EMT 以及轉移的能力時,都需要癌症微環境的幫助,這包含癌細胞以及間質細胞間的交互影響,但是細胞三維培養仍缺乏細胞間互相影響因子的存在。此外,另一個重要的 EMT 調控因子-Snail,並沒有在此篇論文中被探討到,或許即使這種培養環境下仍沒有辦法真正看到真實體內情形。

 

關鍵字:癌症細胞的利己行為、返祖理論、表皮間質細胞轉型、腫瘤抗性與轉移、腫瘤微環境

 

延伸閱讀

 

※本文轉載自李岳倫博士facebook專頁 李岳倫癌症醫學實驗室- AYL's lab on Cancer Research原文連結)。若有轉載需求,需徵得原作者同意。






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