回首頁 > 科學補給 >科學補給

 
科學家揭開了癌症相關的瓦氏效應的秘密
   
[2019-10-25 ]

原始文章:https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191023132238.htm

拜讀文獻:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1678-1

BioGroup編譯

 

    一個美國芝加哥大學團隊,在近期發表了新的文章,並針對以下問題提供了解答,癌症細胞和正常細胞之養分消耗及使用為何有差異,且這樣的差異對於他們的生存與生長造成了甚麼影響。

    所有的細胞都必須要生產能量來維持生存,而癌細胞更是需要大量能量來維持它快速的生長複製,對研究學者來說,了解這些不同的細胞是怎麼讓自己充能或代謝是一個非常吸引人的領域,這是因為新的藥物就可能可以利用或干擾這些特殊的途徑,來達到對抗疾病的效果。代謝同樣也在免疫細胞保護人體免於病原侵害中佔有一席之地,如同病毒、細菌與突變的自體細胞如癌症之侵擾,但一直到近期,圍繞在關於細胞代謝如何影響細胞功能的謎團,才終於被解開。

    這篇在十月23日被發表在Nature上的新研究顯示,乳酸( lactate ),作為一個代謝途徑的最終產物,改變了免疫系統中的巨噬細胞( macrophage )的功能,進而使它們做出不同的表現。

    將近90年前,德國的醫師兼生理學家Otto Warburg首先提出了一個問題,為何有些細胞消耗養分的方法與其他細胞不同。他知道正常的細胞透過一個稱作氧化磷酸化( oxidative phosphorylation )的過程,靠著氧氣來使食物轉變成能量,但當他觀察到癌症細胞,他發現這些細胞傾向於使用另一種方式,也就是消耗且降解葡萄糖的糖解作用( glycolysis )來產生能量,這個不一致的現象就叫做瓦氏效應( the Warburg effect ),而這個發現奠定了癌症代謝的研究基礎,也讓Otto Warburg得到了一座諾貝爾獎。

    乳酸作為瓦氏效應的最終產物,長久以來都被認為是個代謝後的廢棄產物,但在近期有許多研究顯示,乳酸可以調節許多細胞的功能,例如免疫細胞與幹細胞。如此一來,乳酸不再單純的是廢棄產物,而可能在瓦氏效應相關的疾病中扮演關鍵的角色。儘管瓦氏效應在整個研究領域中是個最基礎也最長久議題,但乳酸調控細胞功能的機制還尚未被解開,且瓦氏效應會發生在所有的癌症中,解開這個謎團可能伴隨著開發全新標靶藥物的罕見機會,且能夠應用在多種癌症之上。

    「讓瓦氏效應這麼引人入勝的原因是,這是一個重要且常見的癌症現象,但從來沒有人真的去了解它是否能在不同的腫瘤細胞上調控功能,而現在…」此研究的作者Yingming Zhao,芝加哥大學Ben May Department for Cancer Research的教授說。「作為一個生化學家與技術專家,我很高興我們終於可以巨細靡遺地解答這令人興奮的問題。」

    Zhao 和Lev Becker,芝加哥大學的副教授,利用質譜法來分系驅動瓦氏效應的機制,他們注意到乳酸作為一個在過程中被產出的產物,同時卻也參與在非代謝的途徑之中。他們發現,乳酸能夠刺激且產生一個全新型態、被修飾過的Histone,這個過程被稱作histone lactylation。

    Histones 一種蛋白質存在於真核生物的細胞核中,確保DNA維持該有的結構,並控制哪些基因應該要被表現,例如那些控制著細胞的型態與功能的基因。科學家展示了histone lactylation是怎麼改變這些結構蛋白質,也改變了基因的表現與巨噬細胞的功能。

    要觸發巨噬細胞生成乳酸有兩個途徑,是由細菌感染或腫瘤細胞中缺氧狀態而觸發,而這兩者都會觸發糖解作用,以細菌感染作為範例,科學家發現histone lactylation能使巨噬細胞從促發炎(pro-inflammatory)與抗細菌的狀態( M1 )中,轉變成抗發炎與修復狀態( M2 )。

    在面對著細菌感染,巨噬細胞必須要反應快速,依靠著確實的促發炎反應,來協助殺死細菌,並吸引更多的免疫細胞來到感染區域。在此過程中,巨噬細胞會轉變成無氧的糖解作用,這被認為是可以促進產生促發炎的基質cytokines,但報導顯示這個代謝途徑的轉變同時也增加了乳酸,會刺激histone lactylation表現穩定基因,一種作用於修復因感染而導致附加傷害的基因。

    修復狀態( M2 )的巨噬細胞雖然會在感染時幫助傷害控管,但它們也會在腫瘤中出現,且已知能促進腫瘤生長、轉移與抑制可能攻擊腫瘤的免疫反應。有趣的是,學者也在老鼠的黑色素與肺腫瘤的巨噬細胞中偵測到histone lactylation,並且觀測到histone lactylation與M2巨噬細胞的癌症促使基因有正相關,這表示說在巨噬細胞內,高濃度的乳酸與高強度的histone lactylation可能會致使腫瘤形成。

    「這單一的代謝竟對免疫細胞有如此強大的影響,這真是令人嘖嘖稱奇,」Becker說道。「我們對於histone lactylation的發現,衝擊到對於巨噬細胞的研究,這研究提供了一張對於乳酸是如何改變其他細胞的類型,以及揭開瓦氏效應面紗的藍圖,同時也衝擊到人類疾病的研究。」

    作者表示,這些對於巨噬細胞的研究只是個起點,他們推測癌症細胞和其他的免疫相關的細胞,例如T細胞,可能都被這個機制影響,除癌症外,瓦氏效應也被在其他的疾病中被觀測到,包含敗血症、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和老化,還需要更多的研究來剖析這個全新的histone modification,但這個嶄新的發現建立起裡一個令人振奮的模式,把細胞代謝和基因調控連結在一起,這在先前是從未被探討過的區域,對人類的健康也相當有意義。

 

 






把 BioGroup 分享給大家: