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劉秀枝博士 - 從學界出走到業界,金融圈奮鬥的癌症免疫學博士,如何分析與預測生技醫藥產業
[2020-03-23 ]

劉秀枝博士 -

從學界出走到業界,金融圈奮鬥的癌症免疫學博士,如何分析與預測生技醫藥產業

 

本次演講請來劉秀枝博士演講如何分析與預測生技醫藥產業,劉博士為臺灣大學農藝學系畢業,獲得到美國哈佛大學公共衛生博士學位後,即加入洛克斐勒大學 David Baltimore 實驗室擔任博士後研究。在學術界多年的磨練後,劉博士將自身所學的學術經驗轉換跑道到產業投資分析,專注於生技醫療領域。目前擔任美國Merrill Lynch 美國銀行的投資分析顧問,並且也有在投資生醫公司。 

 

以一個投資人來說,要找到對的商品投資,靠的絕對不是運氣,而是對於整個市場的敏銳度以及能充分的理解到現今產業的機運與挑戰。

由於生活品質、醫療技術的改善,人的壽命已經延長許多,2-30年前人類的平均壽命約為5-60歲,現今的平均壽命已達到7-80歲,但隨之而來的就是老化的問題,隨著年齡的增長,罹患的疾病也往往會隨之增加,所以老年疾病的問題是我們相當注重的一個領域。

過去的2-30年間生物科技領域的發展漸趨成熟,這之中包含有很多關鍵的技術,但最重要的還是人類基因的解序,而隨著時間的進展,人類基因定序的技術服務也逐漸邁向商品化,不但快速,且是可以負擔的價格。所以人類可以從基因定序中得到很多的資訊,也能以此作為基礎,對許多疾病的致病機制進行更深入的研究,並將研究的動能轉移到新興藥品的開發。根據統計,在未來1-20年間,生物科技所發展出的藥物可能會占未來藥物總量的百分之五十以上。

此外,現今影響人類最重要的疾病分別為癌症、糖尿病、心血管疾病以及呼吸系統相關疾病,而2020年全球癌症藥物總產值可能高達一千五百億美金,可想而知癌症藥物將會是醫藥界的重點發展對象,而除了上述提及的四大疾病之外,與健忘相關的疾病如阿茲海默症,在市場中也占有相當大的比例,根據統計,目前全球約有3500萬人罹患此疾病。

接下是劉博士認為在未來的幾年間,八大生物科技領域的前景趨勢:

 

1.     免疫腫瘤學

免疫腫瘤學領域為近20年來對於癌症醫療方面最有突破性的領域,而在做出投資分析之前,先了解T細胞的功能是非常重要的。T細胞具有辨識遭到病毒或是細菌感染的細胞的能力,這其中又分為兩種不同的訊號,Signal 1 代表的是當細胞受到感染時,T細胞上的受體可辨認出細胞上的MHC (major histocompatibility complex),而MHC的功用是在於將病毒的蛋白質呈現在細胞膜上,使T細胞能夠與其互動,而Signal 2則為周邊其他的受體所做出的互動,舉個例子來說,CD28為較小的受體,是具有Activator功能的co-receptor,這代表除了作為接受訊息的功用外,這些受體還可以扮演活化者的角色。

此外,在1995年時,部分科學家還發現T細胞不僅有正向的受體(Positive Receptor),同時也有負向的受體(Negative Receptor),而根據T細胞受體的種類與數量多寡會影響T細胞的活化或抑制,日本科學家發現,在小鼠的模式中,如果腫瘤細胞表達的負向配體(Negative Ligand)增加,T細胞的活性就會被抑制,但如果使用抗體將此作用封鎖,T細胞就會重新活化。因此,在病人具有惡性腫瘤的情況下,透過免疫腫瘤學的療法是可以增加病人的壽命5-10年,這樣的存活時間對於臨床來說已經達到痊癒的標準。為此許多公司開始著手製造這樣的抗體,也有許多公司已經推出產品,用於對抗實體的癌症腫瘤。

免疫腫瘤學除了使用抗體作為治療方式之外,另一種則為改造T 細胞的治療手段,主要的概念是從病人身上分離出T細胞,並在T細胞中植入新的受體,這個受體同時具有辨認癌細胞抗原以及活化T細胞的功能,使該T細胞具有抗癌作用,而後在體外進行繁殖,再將T細胞接種回病人體內以殺死癌細胞。

目前這樣的療程已經被證實可行,但因為需要進行體外的試驗與培養,所需的成本相對較高,雖說可治癒10-20%的癌症病人,但可能會造成其他副作用,包含全身性的防禦反應,如果未能及時應對也可能會身體造成傷害,於是科學家也針對此副作用進行改良,如果能夠找到癌症細胞獨特且通用的抗原,那個大量產生T細胞或許就是可行的,目前也有許多上市公司往這方面發展。

18年在美國癌症協會上某公司發表一個數據,於子宮頸癌二期的病人身上採集下了樣本,這些癌症組織旁其實有很多T細胞,只是他們都被癌細胞抑制住了,於是團隊幫這些T細胞添加cytokine等等物質,用以活化T細胞,再將活化後的T細胞移植回病人身上,使子宮頸癌被抑制住,這個也是一種對於免疫腫瘤學的新興療法。

 

2.     癌症標靶新藥

針對癌症新靶點的研究已經持續許多年,當前比較常見的手段多半是產生抗體,使其辨認腫瘤上的抗原,當前最容易針對的抗原就是存在於細胞表面的受體,如果能找到優秀的受體如生長因子,就能成為標靶藥物很好的靶點,例如CD20的抗體可以用於治療B細胞相關的癌症、EGFR的抗體則可以針對部分的肝肺癌症以及Her2的抗體則可以用以治療乳癌等等,以上提及的這些靶點都已經不新奇了,我們也不多花時間篇幅在上面。

再者,很多的生長因子的受體本身就是Tyrosine kinase,而許多廠商也都在針對這樣的受體製作小分子的藥物TKI (Tyrosine Kinase Inhibitors)。

此外,這些受體的下游也包含許多訊息傳導分子,拿EGFR作為例子,它的下游就有RAS、MAPK等等分子,這些分子也被藥廠視為新的靶點,而進行新藥開發。而上述的K-Ras就是正在研發的案例之一,目前針對肺癌的臨床試驗已經進入第三期,一兩年之後或許就會有新藥問世。

由於在某些癌症中,proteasome的表現量會大幅增加,所以有些藥廠也研發了針對proteasome的抑制劑,以此導致細胞凋亡,來達到對抗癌症的效果;而對於DNA repair / Transcription factor所研究出來的新型藥物也為數不少,通常用以卵巢癌與乳癌的治療。

最後,來講述一個具體的投資案例,我的商業夥伴於博士後研究期間與UCLA的科學家共同合成研發並測試的藥劑Xtandi,是一種雄激素受體抑制劑,這個抑制劑可以用於治療對於男性相當嚴重的攝護腺癌,在經過美國FDA的核准之後,最後被輝瑞藥廠以一千四百萬買下這個藥物,而在2018,該藥物的營業額已經達到十億美金,顯示著這樣的標靶藥物的市場是相當龐大的。

 

3.     自體免疫疾病

由於講者本身是免疫學專家,對於這方面議題也比較重視,人類總共有100多種不同的自體免疫疾病,也就是自己的T細胞或免疫細胞會攻擊自身的組織,像是攻擊腦部的多發性骨髓瘤、攻擊血液的紅斑性狼瘡、攻擊骨骼組織的類風溼性關節炎以及較常見發生於腸道的克隆氏症,這些都屬於自體免疫疾病。目前大部分用於治療自體免疫疾病的藥物,其作用方式都是抑制cytokine,在經過分化後,不同的T細胞會產生不同的cytokine,而我們大致可以將其區分為兩大類:TH1/TH17與TH2,TH1/TH17所介導的cytokine有TNF、IL6、IL1等等,運用藥物將其抑制後可以緩解克隆氏症、牛皮癬等症狀;TH2則介導IL4、IL13、IL5,運用藥物將其抑制後可以緩解過敏性哮喘等疾病。

Multiple sclerosis為神經性的免疫疾病,藥廠原先想依循往例使用抗體來治療,但反而使病情更加惡化,這意味著Autoimmune disease的治療方法與機制並沒有一個通用性的準則,目前病人主要都用IFN-beta治療,只可惜效果並不是太好,所以在這個方面還有很大的發展空間。而在近期,最新趨勢則是希望可以研發出口服藥物,降低治療的繁瑣程度,也降低病人到醫院就診的頻率。

 

4.     代謝疾病

首先,大家最關注的大概就是糖尿病了,隨著飲食習慣的改變,糖尿病患者也逐漸增加,且糖尿病患者通常比較容易併發其他疾病,例如腦部病變、心血管疾病及癌症等,這樣的風險也是大家所不願去忽視的;另外,脂肪肝在現代人高油高鹽高糖的飲食下,患病率也大幅提高,也成為全世界健康醫療體系的負擔,由於目前尚未找到治療脂肪肝的藥物,許多的公司也在致力於開發這塊領域。

 

5.     CNS 神經失調

有關於腦部方面的疾病,如阿茲海默症引起的失憶問題,隨著人類平均壽命的增長,所造成的問題也日益嚴重,且為尚不知道引起致病的機制,導致目前還沒有藥物能夠治療此疾病。目前有幾個可能的機制會導致阿茲海默症,其中一個便是beta-amyloid的累積,進而影響腦神經的傳導,過去幾時間許多藥廠也嘗試針對beta-amyloid來製作抗體,但絕大多數仍因無法減緩阿茲海默症的病情而宣告失敗。

另外一個可能的機制是tau蛋白,tau蛋白為神經細胞獨有的一種蛋白質,Tau蛋白在正常的細胞中有著它的功能,但如果在細胞中累積太多沒有分解,則會在細胞內沉積,可能就會影響腦神經的傳導,部分公司已經開始針對tau來進行研究,致力於抑制Tau蛋白沉積物的形成,但這都還在早期的臨床試驗,其效果仍是未知數。

還有一派假說認為,阿茲海默症的成因是因為腦部含有一些不該出現的訊息,而導致腦部神經傳導的退化,生技公司也針對此假說開發了藥物,令腦部的免疫細胞抑制阿茲海默症的發生。

由於阿茲海默症的市場相當龐大,如果有公司能成功製作出有效果的藥物,不僅是對投資界,對全世界來說都是件好消息。而除了阿茲海默之外,使因於基因突變的腦部疾病也有許多,包含帕金森氏、亨丁頓舞蹈症等,這些疾病如果知道致病原因,就可利用基因治療的方法來對疾病造成的傷害進行修復,至於其他與精神相關的疾病,包括憂鬱症、精神分裂等,這種疾病是非常難治療,目前有進行研究的公司都普遍沒什麼成效,主要的原因還是因為致病因子與機制未知。

 

6.     基因與RNA治療

這部分是屬於比較前沿的治療方法,而現在才有些公司開始起步。如果知道致病的原因是來自基因的突變,而導致酵素或蛋白質的缺陷或不足,我們就可以針對致病機制來製作出替代的酵素或抑制劑,同時隨著技術的精進,未來運用取代基因的方式,把一個好的基因放入細胞中,使其能夠正常產生酵素,或是使用CRISPR等的編輯技術,將突變的基因利用基因編輯的方式修改,但這樣的技術要真正運用到人體身上還要更多的時間,目前也是有幾間公司在進行嘗試。

 

7.     再生醫學

再生醫學的概念是如此,假設一個病人因心血管疾病而導致心肌壞死,能夠用再生醫學的方法使心肌再生,或是阿茲海默症能藉由移植幹細胞來替換掉失去功能的神經細胞,但目前為止還沒有很有效的模式可以用以醫療,主要的原因可能是因為當幹細胞進入到一個新的環境後,它的分化與發育會受到很多因子的調控,導致這種技術的運用還沒辦法被完整地掌握住。

接下來兩個抗老化的例子較有趣,第一個是ResTorBio(TORC),如果老鼠身上有這個突變,牠將可以比沒有突變的老鼠多活一倍以上的時間,如果能應用在人類身上,也應該有減緩老化的效果,但延緩老化這個說詞太廣泛,沒有一個明確的指標,所以公司將定義訂定於60歲以上罹患肺炎的機率,因為廣泛來說,60歲以上的長者肺部受感染的機率較高,藉由觀測肺部感染機率查驗是否有延緩老化的效果著實是個有趣的想法。

另一個則是從粒線體著手的公司Stealth Biophama:起初想找尋一個能用於治療敗血症的分子,因為敗血症目前同樣是無藥物可以治療的症狀,但在經過一連串的篩選過後,證實這些分子對敗血症並無作用,卻發現可以增加粒線體的活性,也許可以用以治療粒線體相關的遺傳疾病,該藥物也進入第三期的臨床試驗,或許在不久的的將來,就能看到相關的藥物上市。

 

8.     生物科技的平台

生物科技有許多種類,但大家做感興趣的可能還是分子檢測,分子檢測可應用於癌症或疾病的早期或預防檢測以及早治療,以下舉兩個公司作為案例。第一個是Exact Science,這間公司已經研發出DNA晶片,上有很多marker可用於檢測病人,如果在晶片上有60-80%的基因被檢出為陽性,那麼這位病人可能已經是大腸癌初期,而Exact Science便是希望用這個技術來取代令人不適的大腸鏡檢。

另外一個公司為Guardant Health,透過liquid biopsy中極度敏感的儀器與技術,可以增測到部分癌症患者血液中的癌細胞,如此便可以及早治療,除了提早發現之外,liquid biopsy也能用於偵測患者療程結束後的復發程度,以達到預防的效果,此外,因為每位癌症病患發病的嚴重程度、發病時間以及突變的位置都可能不盡相同,這也導致每一位癌症病患所需要使用的藥物也都不太相同,透過血液樣本的解析,可以協助醫師做出最正確的藥物判斷。

此外,在生物科技方面還有兩種比較前沿的平台,第一是基因療法的平台,著重的點在於該怎麼把用於治療的核酸,安穩的送入指定細胞的細胞核中,目前已經開發了數種病毒載體。最後則是mRNA技術平台:由於人工合成蛋白質的手續相當繁雜,且價格也相當昂貴,如果可以直接注射mRNA來產生所需的蛋白質,就可以免除人工製造蛋白質的手續,但當前還是有些技術上的問題需要突破,包括如何將脆弱的RNA送入細胞,以及如何將RNA送到指定的細胞中。

  

 

 




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